晚期肺癌少见突变的新曙光丨阿法替尼在EGFR突变少见亚型药物活性的深度解读

既往研究表明EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者90%为19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变(常见突变)。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项研究合并分析后显示，19外显子缺失的患者相较于21外显子L858R突变患者可从EGFR TKIs中取得更大的获益。然而仍有10%的EGFR突变阳性患者为少见突变且为一个异质性很强的群体，但对此类患者对EGFR TKIs敏感性仍缺乏研究。Afatinib是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。根据LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究结果目前已被推荐作为具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗。

LUX-Lung2/3/6研究

Yang等合并LUX-Lung2,LUX-Lung 3和 LUX-Lung 6三大临床试验进行分析。三大临床试验中应用Afatinib治疗的共有600例患者，其中75例合并非常见的EGFR突变，将其分为三大亚组：

LUX-Lung2、3、6亚组分析流程图

group 1：38例18-21外显子上的点突变和复制突变；

group 2：14例20外显子上T790M单独点突变或合并其他突变；

group 3：23例20外显子的插入突变。

1. 三大亚组（group 1、2、3）客观缓解率分别71.1%、14.3%、8.7%；

2. 疾病控制率分别为84.2%、64.3%、65.2%；

3. 中位无进展生存时间分别为 10.7、2.9、2.7个月；

4. 中位生存时间为19.4、14.9、9.2个月；

5. 其中 G719X、L861Q、S768I点突变客观缓解率分别为77.8%、56.3%、100.0%。

阿法替尼对三个亚组少见突变治疗的反应率

阿法替尼在G719X、L861Q及S768I中的药物活性

三组：PFS

三组：OS

阿法替尼方面

伴随着一代EGFR-TKIs 吉非替尼和厄洛替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。其中，T790M点突变约占临床耐药病人的60%以上。二代EGFR-TKIs在体外虽对T790M点突变有活性，但临床仍然未能克服T790M点突变产生的耐药性，而且从之前的8个一线EGFR-TKIs对比化疗的临床试验来看，在EGFR常见突变患者中，阿法替尼相比一代EGFR-TKIs并未体现出任何优势，毒性反而更大，随着三代EGFR-TKIs 奥希替尼(Osimertinib，ADZ9291)上市，二代EGFR TKIs 阿法替尼能否冲出瓶颈，杀出一条血路尤显重要。目前LUX-Lung 8研究在确定EGFR-TKI是否能作为晚期肺鳞癌二线治疗的故事已走向尾声，唯有二代EGFR-TKIs在晚期非小细胞肺癌少见突变的回顾性研究仍见少许新的曙光。G719X、L861Q及S768I在EGFR少见突变中占60%以上，且经常混合多种突变共存，异质性较强，本研究总结归纳出对阿法替尼疗效较好的亚型，且这些亚型占据EGFR少见突变60%以上，让我们看到了二代EGFR TKIs的新的朝气。

后续研究

上述研究也为后期较为系统的探索其他EGFR TKIs抑制剂对少见亚型疗效迈出了可喜的第一步。Chiu等在J Thorac Oncol发表的关于G719X、L861Q及S768I少见点突变的《Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase InhibitorTreatment Response in Advanced LungAdenocarcinomas with G719X/L861Q/S768I Mutations》研究也基于此展开并补充完善。

研究结果

研究发现G719X、L861Q和S768I点突变的治疗效果相差虽不大，但少见突变双突变治疗效果比单一突变要好，罕见少见突变比单一少见突变中位PFS长，分别为11.9月vs. 6.5月，p=0.010。

（本文完成于2015年底，略有修改）

参考资料

DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1

DOI:10.1097/JTO.0000000000000504

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